低密度脂蛋白（LDL）能與膽固醇結合形成低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C），血漿中LDL-C水平增高易引發動脈粥樣硬化、冠心病，LDL保持正常水平會降低該類疾病的發病風險。正常人血漿中75%左右的LDL會與肝臟細胞膜上的低密度脂蛋白受體（LDLR）結合形成復合物，后被內陷形成囊泡進入肝臟細胞，在囊泡中LDLR與LDL分離，LDLR循環回到細胞表面，而LDI被運送到相應場所降解。肝臟細胞的LDL內喬途徑對于維持血漿LDI-C含量相對穩定具有重要作用。研究發現：血漿中的前蛋白轉化酶枯草溶菌素9（PCSK9）能與肝臟細胞表面的LDLR相互作用形成緊密的復合物，依然通過內吞囊泡途徑進入細胞，但該復合物會被運往相應場所全部降解。回答下列問題：
（1）PCSK9蛋白主要表達于肝臟，以分泌性蛋白的形式隨血液循環，肝臟細胞中與PCSK9合成、加工和分泌直接相關的細胞器有 核糖體、內質網和高爾基體核糖體、內質網和高爾基體。LDL，PCSK9-LDLIR復合物的清除也主要發生在肝臟細胞的細胞器中，推測該細胞器最可能是 溶酶體溶酶體。
（2）介導LDL內吞途徑與PCSK9內春途徑的關鍵信號轉導分子是 LDLRLDLR，其化學本質應為 糖蛋白糖蛋白。兩種途徑都對血漿LDI-C含量的穩定起作用，二者 作用相抗衡作用相抗衡（填“作用相抗衡”或“具有協同作用”）。
（3）PCSK9基因突變會影響血L漿中LDL-C的含量，根據其對血漿LDL-C水平的影響，將其分為功能獲得型突變和功能缺失型突變。PCSK9基因功能獲得型突變--S127R和F216，可導致PCSK9基因過量表達，功能缺失型突變--Y142X和C679X，可導致基因表達產物空間結構異常。推測 S127R 和F216（PCSK9基因功能獲得型突變）S127R 和F216（PCSK9基因功能獲得型突變）可導致高膽固醇血癥，原因是 S127R和F216可導致（PCSK9基因過表達）血漿中的PCSK9含量增加，導致LDLR在肝臟細胞中被降解，使LDLR介導的LDL內吞降解途徑減弱，血漿中LDL含量會增加S127R和F216可導致（PCSK9基因過表達）血漿中的PCSK9含量增加，導致LDLR在肝臟細胞中被降解，使LDLR介導的LDL內吞降解途徑減弱，血漿中LDL含量會增加。
（4）已知PCSK9的催化結構域和LDLR的EGF-A區域是二者結合的關鍵結構。理論上推測，下列四種針對PCSK9含量異常的高膽固醇血癥的治療思路，合理的是 ADAD。
A.合成與LDLR的EGF-A區域相似的短肽，特異性地與PCSK9競爭性結合
B.合成與PCSK9的催化結構域相似的短肽，特異性地與LDLR競爭性結合
C.直接向患者的血漿中注射外源PCSK9，以提高其含量
D.研發能與PCSK9特異性結合的單克隆抗體中和PCSK9
【考點】細胞器之間的協調配合；脂質的種類及其功能．
【答案】核糖體、內質網和高爾基體；溶酶體；LDLR；糖蛋白；作用相抗衡；S127R 和F216（PCSK9基因功能獲得型突變）；S127R和F216可導致（PCSK9基因過表達）血漿中的PCSK9含量增加，導致LDLR在肝臟細胞中被降解，使LDLR介導的LDL內吞降解途徑減弱，血漿中LDL含量會增加；AD
【解答】
【點評】
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發布：2024/6/27 10:35:59組卷：33引用：1難度：0.6
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